【专家论坛】呼吸困难的病理生理基础与临床

作者：李海潮

单位：北京大学第一医院呼吸与危重症医学科

本文刊于：中华全科医师杂志, 2017,16(11) : 829-832

摘要

呼吸困难是一组病因和发病机制不尽相同的呼吸不适的主观感受，呼吸困难受生理、心理、社会和环境因素的影响，其发生机制尚不完全清楚。呼吸困难特征的3种常见类型分别是呼吸用力/费力、空气饥饿感和胸闷，同一患者可有多种机制参与。呼吸困难的病因主要包括呼吸系统源性、心血管系统源性以及心因性疾病。与呼吸系统源性呼吸困难发生相关的主要环节包括呼吸中枢、呼吸泵和气血交换。心血管源性呼吸困难的主要原因包括心力衰竭、贫血和去适应。对呼吸困难病理生理机制的理解有助于呼吸困难的临床诊断和鉴别诊断以及对呼吸困难的正确处理。

呼吸困难是常见的临床症状，其病因复杂，包括多种不同原因的器质性疾病和功能性疾病，或者心因性疾病。因此，呼吸困难是一组异质性疾病的临床表现。不同疾病所表现出的呼吸困难的类型和程度既有差异，又有一定的相似之处，这给临床诊断和鉴别带来困难。深入了解呼吸困难发生的病理生理机制，有助于理解不同病因所致呼吸困难的临床特征，建立临床表现和病因之间的关联，为呼吸困难的诊断与鉴别诊断、处理奠定扎实的基础。

一、呼吸困难的定义

关于呼吸困难的定义，不同的教科书和专家共识的表述存在一定的差异。以专家共识为例，2012版美国胸科协会(ATS)呼吸困难专家共识对呼吸困难的定义为："呼吸困难是一个用来描述由强度可变、性质不同的感觉组成的主观呼吸不适体验的术语；该体验来源于多种生理、心理、社会和环境因素的相互作用，并可能引起继发性生理和行为反应"[1]。该定义着重强调呼吸困难是一种主观感受，有着复杂的病因和相应的临床表现。2014年我国专家共识的定义为："呼吸困难指患者的某种不同强度、不同性质的空气不足、呼吸不畅、呼吸费力及窒息等呼吸不适感的主观体验，伴或不伴呼吸费力表现，如张口呼吸、鼻翼扇动、呼吸肌辅助参与呼吸运动等，也可伴有呼吸频率、深度与节律的改变，患者的精神状况、生活环境、文化水平、心理因素及疾病性质等对其呼吸困难的描述具有一定的影响[2]。"这个定义和ATS定义有很多的相似之处，其差别主要在于：①该共识对呼吸不适的主观感受特征进行了简单的分类，即呼吸不适感可表现为空气不足、呼吸不畅、呼吸费力及窒息等主观感觉。这些不同的特征和ATS共识中对呼吸不适描述的说明有顺序和表述方面的差别。ATS共识有关呼吸困难特征的表述分为3类，即呼吸用力/费力、空气饥饿感(air hunger，其感受更口语化的描述是气不够用的感觉，就像是高原严重低氧时的感觉)和胸闷。ATS对呼吸困难的特征分类与其病理生理机制相关性更强。我国专家共识中的窒息感，实际上可能是空气不足、呼吸不畅或呼吸费力等的极端感受。②我国专家共识的定义中对呼吸困难可能出现的体征进行了较为详细的罗列，其优点在于可以帮助大家通过观察患者可能出现的体征对呼吸困难进行识别，进而为诊断和鉴别诊断提供依据。其问题在于呼吸困难的相关体征较多，所罗列的表现对呼吸困难特征的指向性不强，且过多罗列可能使大家误解这些体征的出现表示患者一定存在呼吸困难，从而对呼吸困难的判断标准产生疑惑。

基本达成共识的是：①呼吸困难是一种主观感受，且可表现为不同类型。有了这个定义，遇到呼吸困难患者时，对于其主观感受特征的详细了解就具有了特别重要的意义，因为和病理生理机制相关，进而和疾病的病因相关，可以为诊断提供重要线索；②呼吸困难可伴有异常体征，这些体征对患者的诊断和鉴别诊断具有重要的参考价值；③发生呼吸困难的原因包括生理、心理、社会、环境因素，和现代医学模式吻合。因此，对呼吸困难患者的诊断应该基于对现代医学模式的深刻认识，对病因不明患者应充分考虑非生理因素在发病中的作用，这是提高呼吸困难诊断水平的重要环节。

二、呼吸困难的病理生理机制

早先，大家对呼吸困难的全部理解就是呼吸用力或呼吸费力，后来这种观点逐渐被证明并不正确。呼吸困难的病因众多，发生机制也并不单一，同一患者乃至同一种疾病都可能存在多种发病机制。

(一)呼吸用力/费力

主要见于两种情况：①呼吸运动时阻力增加，最常见于慢性气道病变，如支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。患者呼吸时气道阻力增加，导致呼吸功增加。②呼吸肌受损，包括各种原因所致的呼吸肌肌力受损，常见的有严重慢性气道疾病所致的呼吸肌疲劳，或各种原因所致的呼吸肌无力，如重症肌无力、多发性肌炎等累及呼吸肌。上述两种情况和其他骨骼肌感觉用力/费力的情况类似，比如曲臂举哑铃，当哑铃重量较重时，会感觉举哑铃需要很用力，这就是阻力增加的影响；反复练习举哑铃动作后，由于肌肉出现疲劳，肌力下降，这时再举相同重量的哑铃会感觉比较费力。

胸壁呼吸肌内有肌梭和腱器官等感受器，肌梭感知长度或张力变化，腱器官感知力量，对于呼吸困难感受的形成非常重要。来自于呼吸肌的信号可传导至大脑皮层，当呼吸功增加时，患者对呼吸困难的感受就定位在呼吸肌。呼吸费力/用力的感觉源于呼吸肌的传入信号，以及可以感知的运动中枢发送到呼吸肌的传出信号增强或伴随放电，即运动中枢向感觉中枢发放冲动，见图1(引自UpToDate)中的绿色实线和虚线[3]。通过这些机制，患者产生呼吸用力/费力的感觉。

注：绿色实线表示运动中枢到感觉中枢；绿色虚线表示脑干到感觉中枢；红色实线表示传入信号在传导到感觉中枢前经过脑干；红色虚线表示部分传入信号可以跨过脑干直接抵达感觉中枢

图1呼吸困难的主要发生机制

(二)空气饥饿感

空气饥饿感主要源于呼吸驱动的增加，如缺氧和高碳酸血症(由颈动脉体和主动脉弓化学感受器介导)，急性高碳酸血症或酸血症(中枢和外周化学感受器介导)，气道和间质炎症(由来自肺脏的传入信号介导)等(图1)。来自肺脏的感受器包括：①肺牵张感受器：也叫慢适应感受器，由气道壁张力增加激活，感知肺容积的增加；②刺激性感受器：也叫快适应感受器，由肺容积快速变化、机械刺激、吸入刺激性微粒或化学物质刺激所激活)；③C－纤维：为无髓鞘传入神经纤维，源于小气道和肺泡毛细血管附近的J－感受器，可感知机械和化学因素的刺激。当发放给呼吸肌的传出信号和来源于肺脏和胸壁的传入信号不匹配时，空气饥饿感的程度加重。其可能机制主要为神经机械分离，常见情况为各种原因所致限制性通气功能障碍，慢性阻塞性肺疾病或支气管哮喘所致肺充气过度。由于肺功能受损，当呼吸驱动增加时，因为肺脏扩张困难或气道阻力增高所造成的气体滞留，使呼吸驱动和所能达成的通气量增加不匹配，是出现呼吸困难的可能机制之一。

惊恐障碍是不明原因呼吸困难的主要原因之一。患者的空气饥饿感和窒息感在屏气、重复呼吸或受到某些刺激时出现。类似症状也见于特发性高通气综合征。易感人群的空气饥饿感可出现在肺脏通气能力完全正常者。有基础慢性阻塞性肺疾病的患者发生惊恐障碍的比例高于普通人群。其发生机制可能有：存在过度通气驱动、通气水平感知受损、CO2敏感性增加(遗传易感)，或对高通气导致的低碳酸血症或缺氧反应过度[4,5]。

(三)胸闷

胸闷主要见于支气管哮喘，常常和支气管痉挛有关。在进行支气管激发试验时，患者的感受也主要是胸闷，而不是气道显著狭窄时出现的呼吸费力的感觉[6]。支气管哮喘患者接受机械通气治疗时，呼吸费力的感觉可以减轻，但胸闷症状不能改善。支气管激发试验阳性时，吸入短效β受体激动剂可以迅速改善症状。阻断肺脏传出信号可以使胸闷感消失。提示，导致胸闷的信号和呼吸费力/用力的信号不同。胸闷的发生主要由气道痉挛刺激迷走神经介导。来自气道的传入信号可能在传导到感觉中枢前经过脑干(图1红色箭头)，部分传入信号可以跨过脑干直接抵达感觉中枢(图1红色虚线箭头)。

胸闷常常出现在支气管哮喘发作初期，随着气道阻力不断增加，逐渐出现呼吸用力/费力的感觉。

(四)其他

临床上呼吸困难的情况不限于上述内容，表现为呼吸困难的其他情况如充血性心力衰竭和肺动脉高压就很难用上述机制解释，在这些疾病中肺血管的J－受体可能发挥作用。但具体情况尚不清楚。

三、呼吸系统源性呼吸困难和心血管系统源性呼吸困难

根据呼吸困难的病因和发病机制，引起呼吸困难的病因可大致分为两类，即呼吸系统源性呼吸困难和心血管系统源性呼吸困难。

(一)呼吸系统源性呼吸困难

呼吸系统的主要功能是氧和CO2的气体交换，这种功能的实现依赖于以下3个关键部分，呼吸中枢、通气泵和气体交换。这3个部分均和呼吸困难的发生有密切的关系。

1．呼吸中枢：

通过传出神经发送信号到呼吸肌，决定呼吸的频率和深度。正常情况下，血CO2水平是调节呼吸的主要因素。当呼吸中枢受到刺激时，如低氧血症、高碳酸血症或代谢性酸中毒，呼吸中枢发放冲动将增加，结果导致通气量增加，同时出现呼吸不适。此时，患者的感觉是空气饥饿感，表现为呼吸急促。同时，因为患者肺功能损害的情况不同，呼吸中枢还能对呼吸模式进行精细地调节，如重度气道阻塞的患者呼吸模式通常是深慢呼吸。重度气道阻塞患者在运动时，由于呼吸频率增加，呼气时间缩短，气体不能从肺部充分呼出，导致气体滞留加剧。深慢呼吸有助于滞留气体呼出，从而减轻肺脏的过度充气，缓解呼吸困难症状。另外，就是通过缩唇呼吸，形成呼气末正压，对抗重度阻塞时存在的内源性呼气末正压，使更多的气体被呼出，以改善症状。胸廓畸形、间质性肺病等限制性通气功能障碍的患者则常常采用浅快呼吸的方式，可对呼吸频率和呼吸深度进行准确调节，既不因为潮气量过小，死腔量/潮气量过低，使得呼吸频率过快而难以承受，也不为了过多增加潮气量需要对抗肺脏降低的顺应性，达成频率和潮气量的最适平衡。

2．通气泵：

包括呼吸肌、胸廓、周围神经和气道的完整系统，负责执行肺脏的通气功能。通气泵受损时将导致呼吸功增加。如气道阻塞性疾病所致的阻塞性通气功能障碍、间质性肺病或胸廓畸形所致的限制性通气功能障碍，都会增加呼吸功，从而引发呼吸困难的感觉。神经肌肉接头病或多发性肌炎等所致的肌无力，因为无法有效地达到机体所需要的通气量，会使呼吸中枢发放冲动增加而出现呼吸困难的感觉。通气泵所致呼吸困难的基本感觉是呼吸用力/费力，其中阻塞性通气功能障碍因呼吸功增加明显，呼吸费力的程度往往比限制性通气功能障碍更严重。

3．气体交换：

气体交换在肺泡进行，凡是影响弥散膜厚度和结构，或面积减少的因素，到一定程度时，均可出现活动时或静息状态下低氧血症。常见疾病包括：间质性肺病、肺水肿和肺气肿等。低氧血症刺激外周和中枢化学感受器，产生呼吸困难的感觉，其主要特征为空气饥饿感。

(二)心血管系统源性呼吸困难

1．心力衰竭：

各种原因所致结构性或功能性心脏疾病最终会影响到左右心的功能。左心衰竭时可出现肺水肿，肺组织的J－受体或C－纤维受到刺激，引起呼吸困难。左心衰竭时由于肺水肿的发生，使得气体交换出现障碍，其主要特征也是空气饥饿感。同时，心输出量的减少可造成组织供氧不足，出现疲乏感。

2．贫血：

贫血时出现呼吸困难的机制尚不十分清楚。氧的运送减少，会造成周围组织缺氧，尤其是骨骼肌。骨骼肌中有些特殊的受体，如ergoreceptors，可以感知代谢和肌肉机械运动的改变，通过某些尚不清楚的机制引发呼吸困难[7]。

3．去适应：

健康的心血管系统因为一定的运动习惯，心脏本身具有较好的储备，在运动时心输出量可以根据代谢的需要增加，同时，骨骼肌可以有效的利用氧进行有氧代谢。慢性心肺疾病患者有时会为避免呼吸不适的感觉出现而尽量减少运动。但是经过数月至数年，患者可能会因为心肺储备功能减退而出现的活动受限程度超过了其基础疾病所致的活动受限[8]。上述情况出现后，患者在运动时会出现呼吸不适感，主要表现为呼吸粗大、沉重和呼吸急促。仔细询问和检查后，可以发现，患者的呼吸困难感觉主要源于其疲劳感而非呼吸运动受限。

四、呼吸困难的病理生理机制与临床

对于呼吸困难病理生理机制的理解有助于提高对呼吸困难病因的准确判断和正确处理。除病因诊断外，对呼吸困难患者的重点体检以及合理选择肺功能检查(通气功能、弥散功能、支气管激发试验等)、动脉血气分析(是否存在低氧血症或酸碱失衡)、心功能评价(超声心动图、BNP)常常对明确诊断及病情评价具有重要意义。

(一)呼吸困难特征的归类和临床处理

对于主诉为呼吸困难而诊断不明的患者，应注意根据其所描述的情况对其呼吸困难的特征进行归类。如患者表述为"吸气很费力""憋气""气喘不匀"等情况，说明患者的特征很可能是呼吸用力/费力，此时在体检时就应特别重视患者是否有气道阻力增加所出现体征，如呼气相或吸气相延长，三凹征、喘鸣(高调的吸气相干鸣音，主要见于上气道狭窄)、哮鸣音，以及呼吸肌无力伴发的体征，如胸腹矛盾运动、辅助呼吸肌(如胸锁乳突肌)参与呼吸等。辅助检查需要关注患者是否存在通气功能障碍，如阻塞性通气功能障碍或限制性通气功能障碍。而对于主诉"喘不上气来""气促""气不够用"等情况，其呼吸困难的主要特征可能是空气饥饿感。此时，应注意观察患者的体征，是否有口唇发绀，有无呼吸频数甚或Kussmal呼吸，肺部体检有无爆裂音(主要见于弥漫性间质性肺病)、肺部是否有湿性啰音、有无随体位改变。在寻找病因时应注意可能导致低氧血症、CO2潴留或代谢性酸中毒等的病因，如间质性肺病、左心衰竭、肺栓塞，以及糖尿病酮症酸中毒、尿毒症所致代谢性酸中毒等。

(二)呼吸困难多种机制并存的考虑

如前所述，呼吸困难的机制本身有多种，不同病因所致呼吸困难的发生机制不同，同一疾病的不同阶段其呼吸困难的主要机制也可能不同，不同的临床情况可能合并存在。上述情况下，通过详细问诊了解呼吸困难的特征对于正确处理具有重要意义。例如慢性阻塞性肺疾病的患者，长期规律使用长效M受体拮抗剂治疗，症状稳定，后逐渐出现活动耐力下降、呼吸困难加重，行肺功能检查较前下降不明显，加用吸入激素和长效β受体激动剂吸入治疗症状无明显改善。详细询问症状及观察发现，患者活动不久即出现呼吸粗重、下肢疲乏感，提示存在"去适应"的问题，追踪询问，存在因自觉肺功能下降明显而不愿多活动的情况。遂停用吸入激素和长效β受体激动剂，继续原药物治疗，同时进行规律的呼吸康复治疗，后症状明显改善。例如间质病所致呼吸困难患者，口服激素治疗后呼吸困难症状基本消失，但激素减量过程中再次出现呼吸困难，复查胸部影像学未见疾病反复。详细询问病史，患者呼吸困难症状并非以前的气促、活动耐力下降的表现，而是主要表现为"胸闷"，行肺功能检查示"支气管激发试验阳性"，考虑患者的症状与支气管痉挛相关，支气管哮喘所致可能性大，予吸入短效β受体激动剂后症状消失。遂加用吸入激素和长效β受体激动剂治疗，继续减量口服激素，症状持续稳定。

呼吸困难的机制复杂，尚有未明确之处。对呼吸困难发病机制的深入理解有助于呼吸困难的诊断和处理。

参考文献（略）